细胞内蛋白质的正确折叠往往需借助“分子伴侣”的协助。TRiC属于II类分子伴侣，负责折叠细胞质中约10%的蛋白质；其由两个相同的异源八聚体环构成，内含两个专门用于底物折叠的中心腔室。在能量分子ATP的驱动下，TRiC的构象会在“开放”与“闭合”状态间循环转换，进而有序完成对底物蛋白的“招募”“加工”与“释放”三大核心步骤。目前已知，多种辅助伴侣蛋白或辅因子可协助TRiC递送未折叠底物并促进蛋白质折叠，然而在TRiC完成底物折叠后，如何将折叠好的蛋白释放出去是领域内长期悬而未决的问题。

PDCD5蛋白最初被鉴定为细胞凋亡调控蛋白，此前发现PDCD5可与开放构象的TRiC结合，但二者结合的生理意义以及分子调控机制仍不清楚。近日，焦仁杰教授课题组博士后韦华芳、王丽颖与广州市附属妇女儿童医疗中心李卫/刘超团队，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心丛尧团队、南京医科大学郭雪江团队和中国科学院大学袁莉团队的合作研究在国际知名期刊Molecular Cell (IF:16.6分)发表题为“PDCD5 promotes substrate release from the TRiC complex in cilia and flagella”的研究论文。该研究不仅揭示了PDCD5在鞭毛与纤毛发生过程中的重要功能，更是阐明了其调控TRiC底物释放的分子机制，为相关领域的研究提供了全新视角。

该研究首先发现小鼠生殖细胞或体细胞中Pdcd5基因敲除，会导致鞭毛/纤毛结构出现严重畸形，进而引发雄性不育及纤毛发生缺陷等问题。通过冷冻电镜观察发现PDCD5分子宛如一个精巧的“钥匙”，精准结合于开放构象TRiC桶状结构的内部空腔中，且主要与CCT1、CCT3、CCT4三个亚基的E结构域发生相互作用。进一步实验表明，PDCD5可通过剂量依赖的方式显著提升TRiC处于开放构象的群体比例。值得注意的是，TRiC折叠底物的过程中需要辅助因子PhLP2A协助底物折叠，而PDCD5与PhLP2A在TRiC腔室内的结合位点存在重叠，二者会通过相互竞争“抢占”结合位点，从而促进底物从TRiC腔室的释放。在Pdcd5敲除的生殖细胞中，大量已正确折叠、本应参与鞭毛与纤毛构建的关键蛋白质（如AKAP3、PRKAR1A等）滞留在TRiC复合物腔室内，无法被顺利转运至指定位置完成组装。进一步研究发现PDCD5 羧基端区域是与TRiC结合并实现功能调控的关键区段。当PDCD5 羧基末端的6个关键氨基酸突变后，其与TRiC的结合能力几乎完全丧失。通过该突变体蛋白，他们证明PDCD5与TRiC复合体的相互作用对于精子鞭毛发生和体细胞纤毛发生来说都是必须的。由此，研究团队揭示了Pdcd5缺失导致鞭毛/纤毛发育异常的分子机制。为进一步探讨潜在诊疗价值，研究团队开发了睾丸靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，将编码野生型PDCD5的mRNA直接注射到Pdcd5敲除小鼠的睾丸中。结果显示，注射野生型PDCD5 mRNA的小鼠，其睾丸大小、精子数量及鞭毛畸形比例均得到显著改善。这一结果进一步证实了睾丸靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送技术在男性不育治疗中的潜在可能。

综上所述，本研究不仅明确了PDCD5在鞭毛与纤毛发生过程中的关键作用，更系统阐明了其调控TRiC介导底物释放的分子机制。这一成果为解析蛋白质稳态失衡相关疾病（如男性不育、纤毛病等）的发病机理提供了理论依据，同时也为这类疾病的干预治疗提供了极具潜力的新靶点和技术储备。

图1. PDCD5促进TRiC复合物底物释放的模式图

广州医科大学附属妇女儿童医疗中心和广州医科大学霍夫曼免疫研究所为共同第一完成单位。广州医科大学附属妇女儿童医疗中心李卫研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心丛尧研究员、南京医科大学郭雪江教授、广州医科大学附属妇女儿童医疗中心刘超研究员、中国科学院大学袁莉研究员、广州医科大学焦仁杰教授为本文的共同通讯作者。广州医科大学霍夫曼免疫研究所博士后韦华芳、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士生宋千千、广州医科大学霍夫曼免疫研究所博士后王丽颖、深圳市龙华区人民医院邓琼副研究员、广州医科大学附属妇女儿童医疗中心博士后吴冰冰为共同第一作者。

本工作获得国家科技部重点研发计划基金和国家自然基金委基金的大力支持。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.12.012