多细胞生物如何控制器官尺寸大小是生物学中最基础的问题之一。Hippo信号通路通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞自我更新能力在器官尺寸调控中发挥核心作用，其活性与代谢密切相关。α-酮戊二酸（α-Ketoglutarate, α-KG）同时参与三羧酸循环和谷氨酸代谢，是连接碳-氮代谢的关键代谢物，其水平是机体代谢状态的重要指标。目前尚不清楚Hippo通路能否通过感知α-酮戊二酸水平以精确调控器官尺寸。

2026年1月29日，Cell Reports在线发表广州医科大学霍夫曼免疫研究所焦仁杰/魏传贤团队题为“α-Ketoglutarate couples cellular metabolism to developmental growth via hydroxylation-dependent degradation of Yorkie”的研究论文。该研究发现α-酮戊二酸通过羟化酶PH4αEFB增强Hippo通路核心组分Yki的脯氨酸羟基化修饰促进其泛素化和降解。该机制进化上保守，并参与调控器官尺寸。

为鉴定Hippo通路的新代谢调控因子，该研究对723个代谢相关基因进行遗传筛选，发现dOgdh负向调控Hippo通路。dOgdh是三羧酸循环中的一个关键酶，负责将底物α-KG转化为琥珀酰辅酶A。在线虫、果蝇和小鼠中，敲低ogdh-1/dOgdh/OGDH均导致α-KG水平上升。因此，研究人员探究了α-KG是否调控Hippo通路，发现Hippo通路靶基因表达量及Yki蛋白量与α-KG水平呈负相关，提示Hippo通路能够感知α-KG（图1 A）。机制研究表明α-KG促进Yki的蛋白酶体途径降解，该作用不依赖于Wts介导的磷酸化和mTOR信号通路，而是通过促进Yki的脯氨酸羟基化和泛素化实现（图1 B），且该机制在进化上保守。该研究进一步鉴定了介导Yki脯氨酸羟基化的酶PH4αEFB以及α-KG调控Yki中关键的脯氨酸羟基化位点（图1 C, D）。功能研究发现，Yki关键羟基化位点的突变导致其蛋白累积，并引起Hippo通路靶基因的过度激活以及器官尺寸的增大（图1 E）。

图1：α-酮戊二酸调控Hippo通路并参与器官尺寸调节

A: Yki蛋白量与α-KG水平呈负相关。B：α-KG促进Yki的脯氨酸羟基化和泛素化修饰。C：突变Yki中P78, P88和P267位点使Yki羟基化水平不受α-KG影响。D：PH4αEFB与Yki互作并促进其脯氨酸羟基化，过表达PH4αEFB使果蝇翅膀尺寸缩小。E：Yki关键羟基化位点的突变导致其蛋白累积并引起果蝇翅成虫盘尺寸增大。F：α-酮戊二酸调控Yki的机制模型。

综上所述，本研究描绘了一个清晰的信号调控模型：细胞利用α-KG作为代谢感受器，通过PH4αEFB介导的脯氨酸羟基化修饰，直接控制Hippo通路效应因子Yki的蛋白稳定性。当细胞营养充足、α-KG水平较低时，PH4αEFB活性不足，Yki蛋白保持稳定并驱动生长；而当特定代谢状态导致α-KG水平升高时，它激活PH4αEFB对Yki进行羟基化标记及泛素化降解，从而抑制生长程序。这项工作将核心代谢物、特定修饰酶与转录共激活因子直接偶联，不仅深化了对器官尺寸控制的理解，也为解析代谢紊乱、癌症等疾病中细胞生长失控的根源提供了全新的视角和潜在治疗靶点。

广州医科大学霍夫曼免疫研究所焦仁杰/魏传贤团队何涛博士和硕士研究生曾湧昌为该论文共同第一作者，焦仁杰教授和魏传贤副研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、广州医科大学高水平大学建设等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116922