慢性粒细胞白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）是由BCR-ABL融合基因驱动的造血系统恶性肿瘤，其临床病程分为慢性期、加速期和急变期。尽管BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用将CML从“不治之症”转为“慢性病”，但仍有约25%的患者因耐药或不耐受而进展至急变期。当前急变期的治疗措施仍存在局限，患者治疗反应差，属高度难治性白血病范畴。深入探索CML急变分子机制，寻找新型治疗靶点，成为突破当前治疗瓶颈，最终实现CML整体治愈的关键。近年来，超级增强子相关的核心转录调控模式在肿瘤进展过程中的驱动地位逐渐受到关注。

2026年2月21日，广州医科大学广州霍夫曼免疫研究所师宪平团队，联合中山大学附属第七医院、中山大学第一附属医院以及广东省人民医院在Advanced Science（IF=14.1）杂志在线发表题为“Super-Enhancer-Driven SOX4/SMAD3 Mediate Membrane Remodeling by Regulating Phospholipid Metabolism to Accelerate Leukemia Progression”的研究论文。

本研究在CML急变期患者中鉴定出由超级增强子驱动的转录因子SOX4和SMAD3。二者通过结合于各自的超级增强子和启动子区域进行相互调控，从而形成正反馈轴。功能上，该轴在急变细胞系和CML急变小鼠模型中均能促进白血病进展。机制上，一方面，SOX4/SMAD3结合至受体酪氨酸激酶AXL的启动子和增强子区域，增强其转录活性，进而激活AKT/ERK/STAT5信号通路；另一方面，二者转录上调溶血卵磷脂酰基转移酶1（LPCAT1），后者通过重塑膜磷脂促进受体酪氨酸激酶AXL膜定位，加强其与配体结合进而放大致癌信号。应用转化方面，AXL靶向抑制剂Bemcentinib在体内外模型及病人原代肿瘤细胞中均能有效抑制CML急变进展。

综上所述，该研究首次系统揭示了SOX4/SMAD3正反馈转录调控轴在CML急变中的核心作用，并通过表观遗传“劫持”磷脂代谢通路，驱动CML恶性转化。目前Bemcentinib已进入非小细胞肺癌与骨髓增生异常综合征的Ⅱ期临床试验阶段（NCT03824080、NCT02424617），本研究为其在CML中的应用提供了理论支持与实验依据，并有望与现有TKI疗法联合改善患者预后。该成果深化了对CML进展分子机制的理解，为克服急变期治疗难题提供了新方向。

广州医科大学广州霍夫曼免疫研究所硕士研究生楼恩哲，彭冠杰，蒋丽珍为该论文共同第一作者，师宪平教授为该论文的最后通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金，深圳市医学研究专项资金等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202512332