近日，广州医科大学广州霍夫曼免疫研究所Jules Hoffmann-陈笛团队在《PNAS》上发表了题为“From Drosophila to mammals: The evolutionarily conserved homeodomain protein Engrailed affects the antitumor innate immune response”的研究论文，报道果蝇发育必需的转录因子engrailed（en）介导了抗肿瘤天然免疫反应，且其哺乳动物同源基因（包括鼠的En1/En2及人的EN1/EN2）在果蝇中过表达与en过表达的抗肿瘤表型一致。

Jules Hoffmann-陈笛课题组基于自主构建的果蝇肿瘤模型(PNAS, 2021)，发现约1757个宿主基因可被肿瘤细胞诱导上调，这些基因明显不同于TOLL，IMD等已知的抗感染天然免疫反应信号通路介导的下游基因。为了解释这些基因的上调机制，该团队通过pscan等生物信息学工具分析这些上调基因启动子中转录因子的结合位点，预测约41个候选转录因子可能参与调控这些上调基因。进一步功能性筛选发现转录因子en的抗肿瘤表型最为明显：en的表达显著抑制肿瘤细胞增殖，并延长宿主果蝇的生存率。但是en不影响革兰氏阳性菌E.fa、革兰氏阴性菌Ecc15、DCV或VSV 的载菌量和宿主生存率，暗示它不参与这几种常见病原体的免疫反应。进一步研究发现，en通过调节下游NimC1、Npc2e、LysX、CG43187（命名为Ruilin, Ril）、CG12310 (命名为Yue ming, Yue)和CG43680（命名为Feng qing, Feng）等抗肿瘤效应分子的编码基因来实现其抗肿瘤功能。其中，NimC1同时受到组蛋白乙酰转移酶nejire（nej）的调控，暗示nej与en之间有相互作用。果蝇En蛋白的同源结构域（homeodomain）在进化中高度保守。该文报道En的鼠和人的同源基因（En1/En2及EN1/EN2）在果蝇中过表达也具有抗肿瘤功能，且它们也调控果蝇en的下游靶基因LysX, LysP等，暗示En的功能也具有进化保守性。

图一 En介导的天然免疫抗肿瘤信号通路机制图

该研究的最后通讯作者为广州医科大学广州霍夫曼免疫研究所陈笛研究员，Jules Hoffmann教授为共同通讯作者，黄洁卿、蓝晓、黄晓明及袁韵桐为共同第一作者。广州医科大学广州霍夫曼免疫研究所为第一完成单位，法国斯特拉斯堡大学高等研究院（USIAS）及科学研究中心（CNRS）为共同完成单位。该研究得到国家重点研发计划“政府间国际科技创新合作”重点专项及国家自然科学基金等项目资助。