非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是全球癌症相关死亡的首要原因，其中相当一部分由表皮生长因子受体（EGFR）基因激活突变驱动。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼（Osimertinib）凭借对敏感突变和T790M耐药突变的双重活性，以及良好的中枢神经系统渗透性和安全性，已成为EGFR突变型NSCLC的一线标准治疗。然而，获得性耐药几乎不可避免地限制了其长期疗效。除继发EGFR突变、旁路信号通路激活和组织学转化等已知机制外，转录与表观遗传重编程在维持药物耐受状态中发挥着关键作用。其中，超级增强子（super-enhancer，SE）作为大片段增强子簇，已成为调控细胞身份与致癌转录的核心元件。近年来，超级增强子相关的核心转录调控环路在肿瘤进展与耐药中的驱动地位逐渐受到关注，但其驱动奥希替尼耐药的非经典调控架构仍有待阐明。

近日，广州医科大学广州霍夫曼免疫研究所师宪平教授团队，联合中山大学附属第一医院、南京医科大学附属无锡人民医院以及中山大学附属第七医院，在Advanced Science杂志在线发表题为“A Non-Canonical Core Transcriptional Regulatory Circuit Orchestrates Chromatin Reprogramming to Drive Osimertinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer”的研究论文。

本研究通过整合表观基因组与转录组分析，在奥希替尼耐药的NSCLC中鉴定出一条由超级增强子驱动的非经典核心转录调控环路，其核心由ID3、SMAD3和NR2F2三个转录因子构成。三者通过形成蛋白复合物共结合于共享的增强子与启动子区域，相互增强彼此及其下游靶基因的转录活性，构成自我强化的正反馈环路。机制上，由于ID3自身缺乏DNA结合结构域，它以“结构性辅因子”这一非经典功能介导SMAD3/NR2F2在染色质上的稳定驻留；分子动力学模拟进一步证实，ID3的加入显著增加了SMAD3、NR2F2与DNA结合界面的化学键数目并增强其结合稳定性。该环路进而直接上调EPAS1（编码HIF2A），后者作为双功能枢纽，一方面驱动神经内分泌分化，另一方面通过激活NRF2依赖的抗氧化与铁代谢相关基因抑制铁死亡，二者协同促进耐药，EPAS1则作为中心枢纽介导这一双向机制。应用转化方面，第二代HIF2A抑制剂Belzutifan在多个耐药异种移植瘤中均能有效抑制肿瘤生长，且与奥希替尼联用产生显著的协同抗肿瘤效应。

综上所述，该研究首次系统揭示了ID3作为非经典结构性辅因子，通过稳定SMAD3/NR2F2于染色质，调控HIF2A介导的“神经内分泌分化-铁死亡逃逸”程序，从而维持奥希替尼耐药表型，并通过表观遗传“劫持”谱系可塑性与细胞死亡逃逸通路驱动NSCLC的恶性转化。目前Belzutifan已获批用于VHL相关肿瘤，并在去势抵抗性前列腺癌、肾细胞癌、乳腺癌等多项临床试验中开展评估（NCT04924075、NCT02861573、NCT06428396），本研究为其在NSCLC中的应用提供了理论支持与实验依据，并有望与现有EGFR-TKI疗法联合改善患者预后。该成果深化了对NSCLC耐药分子机制的理解，将ID3-SMAD3/NR2F2-EPAS1轴确立为可成药的治疗靶点，为克服奥希替尼耐药难题提供了新方向。

广州医科大学刘骜楚、蒋丽珍以及中山大学附属第一医院刘振国为该论文共同第一作者，师宪平教授为该论文的最后通讯作者，易伟教授、毛文君教授、郑悦媛教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市医学研究专项资金、广西自然科学基金等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.75765